來源：達善醫(yī)藥制劑部編輯：張濤
一、背景
在注射劑仿制過程中經(jīng)常出現(xiàn)實際量大于標示量的過量情況。過量包括過量灌裝及過量投料兩種情況，本文將對注射劑過量灌裝研究進行簡單的梳理與討論，幫助大家更好地理解相關內(nèi)容。
二、概述
三、研究方法
1.幾個概念
翻譯：
可抽出體積：指液體藥品或固體藥品經(jīng)過復溶后，可按照美國藥典通則697注射用容器內(nèi)容物中概述的程序從原始容器轉(zhuǎn)移出的體積量。
?凈含量：是指21CFR 201.51（g）中規(guī)定的凈內(nèi)裝物的量。凈含量應作為一個單獨的項目出現(xiàn)在標簽上。對于市場上銷售的注射劑產(chǎn)品：液體-容器凈含量以體積單位表示（例如，mL）；固體-容器凈含量以重量單位表示（例如，mg）。
?毛含量：（1）液體藥品：灌裝到小瓶中的藥品總體積，包括過量體積，（2）對于固體制劑，灌裝入小瓶的原料藥或蛋白質(zhì)含量的總量（如mg），包括超出部分。整個對于過量灌裝的研究主要繞此三個展開，除此之外，由于臨床給藥要求，還可能存在幾個其他的概念如下：
?可打出體積：指從給藥器中可以排出的體積。
?殘留體積：1）容器殘留體積：抽出藥液后，容器中殘留的藥液體積；2）給藥器殘留體積：打出藥液后，給藥器中殘留的藥液體積。
2.研究方法
?2.1可提取體積測量方法：
?1)注射器吸取后量筒測量。（需選用量入式量筒，量筒的大小應使用待測體積至少占其額定體積的40%；推薦粘度小的藥液；粘度高的藥液可參考中國藥典通則0942）
?2)檢測藥液密度與可抽出藥液重量，折算體積。 使用的注射器要求：
?①注射器體積的40%需要大于所測定的注射劑規(guī)格
?②USP是21號，國內(nèi)是7號或8號注射器針
2.2仿制藥過量灌裝研究1)注射液
?①文獻：CMC審評報告或使用說明
?②檢測藥液的重量及密度
?③測定藥液的可提取體積檢測參比“藥液+空瓶”的重量（A）
?檢測吸取藥液后“殘留藥液+空瓶”的重量（B）
?檢測干燥后“空瓶”的重量（C）
?可提取藥液體積（D）：D=（A-B）/ρ
?藥液藥液總體積（毛含量）（E）：E=（A-C）/ρ
?藥液參比制劑過量灌裝計算：E/
?理論裝量（mL）參比制劑殘留體積（F）：F=E-D
?自制制劑灌裝裝量：參比可抽取體積（D）+自制瓶中殘留（F’）
?④測定單支含藥量：
?檢測單支含藥量（A）（mg）：一支藥液經(jīng)過潤洗全部轉(zhuǎn)移、稀釋后進樣檢測并計算單支含藥量（mg）
?參比制劑過量灌裝計算：單支含藥量（A）/標示量
?自制制劑灌裝裝量：可參照進行
?⑤刻畫液位，用水加至刻度，稱加入水的重量，通過密度折算，計算裝量2)凍干制劑
?（1）凍干制劑：
?①文獻：CMC審評報告或使用說明
?②檢測內(nèi)容物重量和水分，無菌粉末應取注射液項下裝量差異項的取樣量
?③檢測整瓶API的含量（有局限性，穩(wěn)定性差的產(chǎn)品不推薦）
?④檢測輔料含量（如甘露醇；穩(wěn)定的輔料）
?⑤刻畫液位，用水加至刻度，稱加入水的重量（不精準）
?⑥不按臨床：
?檢測參比“藥液+空瓶”的重量（A）
?檢測干燥后“空瓶”的重量（C）
?藥液中主藥及輔料的含量（g/g）（以重量記的含量，測定單位藥液（g）中主藥及輔料的含量）：（E）
?參比制劑過量灌裝計算：（A-C）×E/標示量
?⑦按臨床：
?按臨床的使用體積進行復溶：
?檢測參比“藥液+空瓶”的重量（A）
?檢測吸取藥液后“剩余藥液+空瓶”的重量（B）
?檢測干燥后“空瓶”的重量（C）
?可提取藥液重量（D）：D=A-B
?藥液中主藥及輔料的含量（g/g）（以重量記的含量，測定單位藥液（g）中主藥及輔料的含量）：（E）
?瓶中殘留藥液重量（F）：F=B-C
?參比制劑過量灌裝計算：(A-C)*E/
?標示量自制制劑灌裝裝量：參比可抽取重量（D）+自制瓶中殘留（F）
2.3生產(chǎn)過程中灌裝裝量控制
?1）產(chǎn)品質(zhì)量的法規(guī)要求
?小容量注射液
?《中國藥典2020版四部》0102中的裝量要求裝量應不低于標示量
?USP <698>
譯文：從10個容器中獲得的液體平均體積為NLT 100%，并且10個容器中每個容器的體積都在標簽中聲明的體積的95%-110%的范圍內(nèi)。如果(A)，平均體積小于標簽中聲明的100%，但沒有一個容器的體積在95%-110%的范圍之外，或者如果(B)，平均體積為NLT 100%，NMT 1個容器的體積在95%-110%的范圍之外，但在90%-115%的范圍之內(nèi)，對另外20個容器進行試驗。從這30個容器中得到的平均液體體積為標簽上聲明的體積的NLT 100%；從30個容器中的NMT 1得到的體積在95%-110%的范圍之外，但在標簽上聲明的體積的90%-115%的范圍之內(nèi)。
凍干
?《中國藥典2020版四部》0102中的裝量要求裝量差異要求如下：
2）原則
?藥液灌裝量的理論下限應滿足藥典裝量要求，中心裝量可參照參比制劑的過量灌裝后的量，兩者結(jié)合灌裝設備的誤差范圍，擬定產(chǎn)品灌裝過程中的裝量控制。
3）注意事項
?注意車間生產(chǎn)線裝量調(diào)節(jié)過程中用于檢測裝量的裝置或儀器可能與實驗室研究采用的裝置或儀器不同，需要注意消除兩者誤差，確定灌裝量。
掃二維碼用手機看
